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肖文华教授:结直肠癌患者为什么需要基因检测

来源:求臻医学 2022-06-16

肿瘤的治疗,目前不仅仅是手术、放化疗、靶向治疗等,随着PD-1/PD-L1等药物的上市,免疫治疗成为肿瘤治疗最具前景的治疗方式。laH帝国网站管理系统
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肖主任,您对结直肠癌免疫治疗标志物评估疗效有什么看法?

 
肖文华教授:
 
总体来讲,微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的直肠癌患者对化疗效果不佳。众所周知,22%的胃癌具有dMMR/MSI-H 基因突变状态。在胃癌围手术期治疗里,不管是MAGIC研究,还是FLOT-4研究,对这部分人群进行化疗是不受益的,与单纯手术的疗效差不多,甚至还不如单纯的手术。
 
结肠癌TNT即全程新辅助治疗,实际上对MSI-H这部分人群只进行单纯化疗,大概29%的患者发生疾病进展。(CALGB/SWOG) 80405研究显示,对MSI-H的肠癌患者,只能从贝伐单抗的治疗中获益,因为可能含有更多的突变。所以,用EGFR单克隆抗体效果不佳。KEYNOTE-177的研究(对照组、化疗组及靶向治疗组是由研究者自己选择)显示,这部分人群加上贝伐单抗的化疗效果会更好一些,而加西妥昔单抗效果要更差一些,从这个亚组分析里面我们可以看到。
 
所以,这种高突变的患者,由于可能跟一些化疗相关的代谢酶发生突变、或者有些重要的抑癌基因突变失活相关,带来了一些化疗耐药
 
总体来讲,目前在结肠癌这一块可能缺乏一些大型的数据,只是根据我们一些亚组分析得出这么一个结论。
 

是不是只要MSI-H/dMMR的肠癌患者,就可以显著获益于免疫治疗?

 
肖文华教授:
 
众所周知,免疫治疗中有几个很著名的临床实验,Checkmate-142,这个队列研究是二线以后治疗,包括双免疫治疗、默沙东K药的治疗,它的单药的治疗有效率最高不超过50%;如果单药治疗,Checkmate-142后线治疗也只有30%多,这说明大部分人还是没有疗效。
 
为什么没有疗效?
 
在《肿瘤学年鉴》里,有一篇回顾性研究的文章发现:MSI-H的患者与TMB也有很明确的关系,MSI-H/dMMR的结肠癌患者,如果它的TMB低于37.4个突变(每百万个碱基),那么它的疗效就大打折扣;如果高于37.4,疗效就非常好。所以,如果单纯根据蛋白检测、或者PCR的基础方法做MSI的检测,对具有MSI-H这种患者的免疫治疗的指导还不够精准。如果采用基于NGS的大Panel检测,就可以发现更多的问题。
 
以上为《肿瘤学年鉴》中发现的一个TMB与MSI-H的现象。其实我们在临床当中还发现更多的现象。众所周知,MSI-H/dMMR在子宫内膜癌里面是最常见的,可以高达28%,那么这部分患者实际上在免疫治疗中,也只有百分之四十几的有效率。我们发现无论是做全基因组测序,还是做大Panel的测序,这部分患者由于高突变,很多与免疫治疗相关通路,尤其是T细胞的免疫通路,它所表达标签里面的一些通路的基因发生变异。我们看到有文献报道,在子宫内膜癌里,由于JAK2(γ-干扰素表达免疫标签里面,这个通路里很重要的一个基因)这个位点,它的缺失、突变可能会导致免疫治疗无反应。所以,目前发现有46%的子宫内膜癌患者是由于这个原因对免疫治疗无效。
 
近期,我们也可以看到在《Cancer cell》杂志上里面报道了一篇文章,46%的肺癌患者对免疫治疗没有效的原因是由于HLA(白细胞抗原)Class Ⅰ 46%发生杂合缺失,所以对免疫没有反应,还有完全缺失的及其它的,如目前有人提出来CDKN2A,它是一个重要的跟细胞周期有关的基因,它里面有两个重要的抑癌基因:P14和P16,对CDK细胞周期的周期素依赖的激酶抑制剂,经常发生拷贝数缺失,但是CDKN2A基因位于JAK2,包括PD-L1基因所在的染色体位点—— 9号染色体里面,短臂的2区4带位置。所以在黑色素瘤里面临床发现:伴有CDKN2A缺失的患者,往往大多伴有JAK2的缺失,因而导致免疫失败,当然可能是原发的,也可能是继发的。
 
所以,如果不通过大Panel的检测,我们不能发现HLA的杂合缺失,也无法发现JAK2的缺失及其它基因的突变对我们免疫治疗的影响。这就是我们说:同样是MSI-H的患者,治疗效果差别如此大,是因为影响因素非常多,那么大Panel能够给我们提供更多的信息,让我们知道它可能有这种结构性的改变。
 
最近,解放军总医院韩卫东教授牵头的,在肿瘤学前沿《Frontiers in Oncology》杂志上发表了一个个案报道,大概报了三例肺癌发生杂合缺失。它通过缺失了一个拷贝,但是另外一个拷贝基因由于单倍体不足,它的分泌蛋白可能量不足,它通过DNA甲基化-去甲基化酶抑制剂,小剂量的地西他滨诱导免疫相关的分子表达,包括它的HLA的 ClassⅠ 的表达增加,这样这三例患者都逆转了由于HLA Class Ⅰ 杂合缺失导致的免疫治疗疗效的影响,就使患者重新获得对应的免疫抑制剂的疗效。
 
我们曾经也在个案里面发现一些患者,他整个HLA Class Ⅰ 里是有4个很重要的组成(部分):Class A、B、C、β2-微球蛋白,β2-微球蛋白由于突变影响免疫治疗,但是我们发现整个患者由于对免疫治疗耐药,它是整个HLA Class B 缺失了。所以这个 Class Ⅰ 就不完整了,这是彻底的耐药。这种患者可能想通过甲基化转化、去甲基化的这种治疗获得疗效,估计比较困难。

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